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通过对造药用水系统的设计与节造，以降低微生物传染的风险

分类：行业资讯

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颁布功夫：2023-05-17 10:36

水源性微生物无处不在，在分歧前提下的生计和成长能力各不一样。因而，失控的水系统能够导致药品微生物传染从而对患者造成中伤。必要对水进行净化，以预防与药物或产品配方中的其他成分相互作用，同时还必须对水进行微生物节造和监测，通过对造药用水系统的设计与节造，以降低微生物传染的风险。

化学和物理净水步骤都基于壮大的技术，在大无数情况下，该技术能够将传染物水平降低到百万分之一以下。这些步骤的检测活络度在十亿分之一的领域内。

固然化学分析通常能很快得出答案，以确保对问题做出急剧反映，但微生物评估通常较慢且不太正确。固然急剧微生物步骤在逐步执行（如ATP生物发光或荧光DNA特异性染料），但大无数造药级用水的微生物评估都依赖于造就步骤，这意味着生物负载了局要过几天能力得到（基于相当器沉优良的设计准则）。

本文评估了优良设计的一些要求，以及维持造药设施水系统（造药用水系统）有效微生物节造所需的节造措施。

造药级用水

美国药典（USP）和/或欧洲药典（Ph.Eur.）中界说的造药用水有四个等级：饮用水（USP）、纯化水（USP和Ph.Eur.）、高纯化水（Ph.Eur.）和注射用水（WFI，USP和Eur.）。饮用水是其他等级的肇始水；它不和产品直接接触。每个等级都有与出产步骤、所需净化水平以及贮存和分配过程有关的微生物问题。

纯化水通常通过反渗入出产，用于非无菌或无热原的配方（即不必要内毒素规范）。用处蕴含一些口服和表用产品，以及片剂和胶囊的造粒工艺。对于此类药物，关注的是整体生物负载和不存在“不成接受”的微生物：凭据给药蹊径，这些微生物会对患者造成潜在中伤。纯化水也是WFI和造药级清洁蒸汽的原料。凭据欧洲药典的要求，高纯度水用于造备眼科、鼻腔/耳朵、皮肤和其他药物。这种级此外水必要内毒素（每毫升<0.25个内毒素单元[EU]）和生物负载节造（每100毫升<10个菌落形成单元[CFU]）。

WFI是造药行业使用的最高质量的水；它是通过反渗入或蒸馏出产的（自2015年以来，凭据美国药典和欧洲药典）。欧洲药典中划定了生物负荷和内毒素节造要求，即<10 CFU/100 mL（生物负荷）和<0.25 EU/mL（内毒素）。WFI用于造备胃肠表药物、透析和冲刷溶液，以及第一流别干净室中的清洁试剂。

微生物的问题

对自来水公司或市政当局的饮用水进行监测，以确�；Т疚锼轿衷诩榷ǖ陌踩叨攘煊蚰�，并对蕴含大肠杆菌、肠球菌、铜绿假单胞菌和粪便大肠杆菌在内的微生物进行筛选。在大无数地域，供给给造药厂的水的质量都令人中意。然而，作为一种�；ご胧�，很多药厂选择对水中的大肠杆菌等生物进行检测，作为粪便传染的标志。对现场饮用水进行处置、软化、净化（凭据要求的等级）和分配。

固然大无数设计优良的供水系统能够维持在受控状态，但微生物问题可能会发展。微生物粘附是细菌表表之间吸引和倾轧的物理化学相互作用平衡的了局。重要问题是当微生物粘附在表表（如流快差的管路）时，会出现形成黏液状微生物群落，即生物膜。

生物膜的形成是由于细菌细胞一旦附着，就会排泄一种多糖-蛋白质复合物（水合聚合物黏液基质），它使每种细菌都能自我包裹在表表上；生物膜是随着这些生物的堆集而形成的。步骤如图1：

（i）单个细胞填充表表（初始附着）

（ii）不成逆黏附

（iii）产生了聚合物表物质，附着物

（iv）不成逆转的

（v）生物膜结构的发展和成熟

（vi）随着功夫的推移，单个细胞（或细胞团）从生物膜中开释出来

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图1：生物膜的形成

这种类型的附着产生得相对较慢。各类成分会影响这一过程，蕴含所涉及的细菌类型、环境中细菌种群的大幼及其成长阶段的持续功夫。通常来说，革兰氏阴性菌更容易形成生物膜，部门原因是细菌细胞（菌毛）上的从属物使其更容易附着在表表。表表电荷是与细菌粘附有关的另一个沉要景象。

生物膜中的微生物成长在源头处通常是很快的（图2）。然而，用户大体上的样本通常是零散的，由于随着功夫的推移，生物膜的传染以分歧的快率脱落。

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图2：生物膜形成后，水系统中的微生物数量呈指数级增长

生物膜是水系统出格关注的问题，由于在水生环境中发现的细菌种群中，革兰氏阴性菌占大无数。此表，这些类型的生物体也会开释内毒素，这是细胞壁的一个组成部门。

造水过程的很多阶段，固然设计主张是为了削减传染，但矛盾地为生物膜的形成创造了前提。一个例子是，通过基质进行深过滤。当水通过过滤器渗入时，微生物被吸附在基质上，形成复杂的群落。此表，纯化蹊径也会创造一系列分歧营养丰硕的滋生环境。在这个过程的最后，营养物质根基上亏损到极度低的水平，从而产生了一个极端的环境。这种环境会引发微生物的极端应急反映，使它们更难以被扑灭。

对于设计和守护适当的系统，纯化水和WFI的微生物传染风险较低。然而，无论何时检测到微生物（超过规范时），城市造成沉大危险。

优良的设计准则

固然造水的分歧阶段都能够造成风险，但有很多设计和节造步骤能够削减微生物的滋生。

（1）阻隔罐（Break tanks）

阻隔罐是微生物定植的第一个区域，它能够预防出产过程中产生的水沉新进入供水系统。饮用水中的微生物附着在水箱的侧面和底部，形成生物膜。从罐中采集的样品通常切合饮用水的尺度，并且不会当即反映在堆集的生物量。重要预防措施是定期守护和冲刷。

（2）活性炭吸附床

吸附床基质由细碳组成，在去除低分子量有机物质方面极度有效。它还能够氧化和去除氯等增长剂。它巨大的表表积和营养物质的堆集，再加上氯的去除，能够导致微生物的急剧定植和增殖。大无数生物体是革兰氏阴性菌，若是它们进行细胞裂解，会是内毒素的起源�＝谠煺龉┧低车囊桓龉丶闶强赡芏ㄆ谟萌人蛘羝晕酱步邢�，并时时更换。对于新的水系统，消毒应以更高的频率（如每周）起头；凭据微生物负荷的趋向进行审查，随着功夫的推移（每月）能够削减。评估生物负荷模式必要6个月至1年的数据。

（3）水软化剂

在有硬水的地域，必要使用软化剂来预防对去离子器和反渗入系统的滋扰。当水通过树脂填充柱时，二价钙和镁阳离子被互换为钠离子。然而，树脂基质为潜在的微生物定殖提供了巨大的表表积。消毒和节造措施，如紫表线和氯气，对维持水质至关沉要。

（4）去离子装置

尺度去离子系统由带电树脂柱组成�Ｄ芄槐鹄胗糜谘衾胱雍鸵趵胱尤コ�，或者能够使用混合床系统。去离子的利益是，这些柱能够用1摩尔（M）盐酸和1摩尔（M）氢氧化钠再生，这两者都有强杀灭性。若是再生频率较高，则该柱将维持在已消毒状态。未消毒的柱子或那些几天以上未再生的柱子与活性炭床存在同样的问题，即细菌成长的风险。

电去离子系统允许陆续的柱再生，而不必要增长再生剂。它们易于守护，但也能推进细菌成长。反渗入膜能够过滤掉细菌，但若是守护不当，细菌可能会成长。当细菌细胞壁的碎片分裂时，内毒素能够很容易地穿过反渗入膜。

（5）存储和分配系统

设计不当的贮存和配送系统为微生物的沉新定植创造了机遇，最终导致产品传染。定植通常很难检测，由于生物膜缓慢而随机地开释传染物（水中的微生物很少成正态散布，这意味着在分辨出总体趋向之前，微生物的数量可能会随着功夫的变动而出现或隐没）。

（6）储罐

储水箱通常由不锈钢造成。在使用时，确定内部表表的容量、使用率和洗濯和消毒频率极度沉要。定期维持水周转有助于预防传染；另一方面，周转缓慢会带来更大的潜在传染风险。储罐应透风，以节造水位颠簸。为了预防表部空气造成微生物传染，透风口应装置疏水性空气过滤器。这种过滤器还用于预防过滤器梗塞，从而造成真空前提并导致罐体内爆。应定期进行排气过滤器齐全性测试（例如，每6个月或12个月进行一次）。

（7）贮存温度

将WFI贮存在循环不锈钢系统中是尺度做法，只管有时在对水要求极低矿物质含量时，会使用聚氯乙烯氟化物（PVDF）材质。在65ºC至80ºC的温度下运行的再循环系统是自我消毒的，但必要把稳的是，应没有低于65ºC的冷点。纯化水系统能够热或冷。下文将更具体地会商冷水系统的关键方面。

（8）管路和储罐设计

若是设计不当或守护不当，管路和水箱比水系统的任何其他部门都更有可能受到传染。设计优良的管路的通常要求是：

（i）光滑的内表表。微生物对光滑表表的粘附不如对粗糙表表的粘附好，因而耐侵蚀性和预防荟萃（氧化铁的形成）很沉要（能够通过不锈钢的电抛光来实现）。管路接头和焊缝也会粉碎滑润度。

（ii）水箱中的水持续流动和管路中的水急剧流动。已经发现，每秒1–2米的流快是令人中意的。这最大限度地削减了微生物粘附在表表（并形成生物膜）的机遇。在产生剪切力的处所，微生物很难粘附在表表。在水静止的处所，就没有剪切力（剪切力随着流快的增长而增长）。

（iii）预防水可能维持滞碍的处所（积水区域）。若是支管太长，主管上的湍流无法扰动支管，水可能会滞碍在"死角"中（图3）。准则尽量削减支管的长度。水也可能在阀门中维持滞碍状态，尤其在用水点，如那些不断时使用的阀门。这能够通过卫生或"零死角"阀门来抵消，比其他阀门（如球阀）要好得多。死角的存在将导致生物膜的形成，从而产生内毒素开释。正确的排水坡度也能够降低传染风险。循环管路应从起点到回路倾斜（"降落"），以确保系统齐全可排空。

（iv）预防泄漏。漏水会导致水与表部环境接触，表部环境的细菌能够通过漏水点进入系统。储罐的透风口应建设过滤器，以预防空气传布的微生物进入。它们甚至能够通过氮气等惰性气体的“包裹”下进入。

（v）高温贮存和分配。只管在上述节造方面进行了最佳尝试，但内毒素脱落生物膜的风险被以为拥有如此沉大的影响，以至于大无数造作商要求贮存和分配温度维持在65°C以上。若是造作商有足够的数据来证明较低的温度工作正常，则较低的温度也能够接受。

然而，对于大无数药物造剂而言，65°C的温度过高。这意味着用户通常建设有某种大局的冷却机造。应该把稳的是，用于此主张的热互换器可能是内毒素和细菌传染的起源，因而可能抵消高温循环的很多益处。

（vi）在适当的情况下（为了不造成浸出有毒物质的风险），在管路和储罐表表上使用涂层有助于解决生物传染问题。

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图3：设计不良的输水管路，死角

（9）冷水系统

净化水系统通常使用臭氧、紫表线和在线过滤器来限度微生物数量，而不是高温。必要思考的重点是：

（i）臭氧被定期用于消毒。它攻击微生物的表表表，粉碎细胞壁和细胞膜。

（ii）紫表线不是消毒剂，固然它能够降低微生物的数量。效能取决于蹊径长度、流快和光源的使用年限。在造药水处置系统中，最常用来降低微生物数量的波长是254纳米。紫表线对于催化用作消毒剂臭氧或过氧化氢的分化也极度有效，只管其功效时时因守护不善或灯故障而减弱。

（iii）过滤器是定植的梦想基质，必要仔细监测压差，并时时进行消毒或更换。若是过滤器上形成了生物膜，消毒会杀死生物膜内的大无数微生物，但可能不会去除基质，基质可能会迅快沉新定植。此表，种群中存在的高抗性“悠久细胞”将不受影响并再生。

（iv）冷水系统通常使用热塑性资料，由于它们比不锈钢（在低温下）遭逢的生物污垢更少。用于建造管路的塑料资料通常是聚丙烯或聚偏氟乙烯。

（v）管路工程中的弯曲应尽可能平缓且尽可能少；水龙头的数量应维持在最幼值。任何对水流顺畅的粉碎城市导致湍流，这为循环微生物粘附在可定植表表创造更多机遇，从而导致生物膜的形成。

（10）供水点

出产区的供水点蕴含通过输送管路（或管路）将水从循环水回路输送到使用点，输送管路应由相宜的无毒资料造成，如聚氯乙烯（PVC）、氯化聚氯乙烯、聚丙烯或聚偏氟乙烯。输送管路应在使用后排水，并定期更换（如每24幼时更换一次）；必须幼心预防水槽溅回或气溶胶再次传染。装置新卡套管之前应进行消毒；在使用之前（在划定的功夫或给定的水量内）冲刷管路和出口也是常见的。采取这些措施是为了预防在输送过程中对水造成传染。

造药用水系统当出现谬误情况时

水系统节造的失落和微生物传染可能有多种原因，蕴含树脂老化、过滤器老化、紫表线灯守护不善、守护不当、无法实现有效的热散布、泄漏（如热互换器）、死管段和水系统刷新（如堵截管路）。

有多种选择可用于处置和改善水质。选择的步骤取决于微生物恶化的原因、问题的起源、所需的水质、待处置的水量和分配系统的类型。系统设计会影响微生物种群的大幼和断根能力。死管、通往水龙头的长管路、无法排水的管路和U型弯管也会造成微生物问题。

通常使用四种步骤往来除微生物传染：加热、化学物质、过滤或紫表线。处置功夫对每个步骤来说都很沉要。

如前所述，加热可用于维持在65°C至80°C的热水系统的循环回路中（≥75°C为最佳）。若是这被证明是不够的，那么应该有过热系统的能力（将温度升高到121°C一幼时或更长功夫）。

化学处置（如臭氧、氯、二氧化氯、过氧化氢、过乙酸和氢氧化钠）合用于原水，但也可用于处置蒸馏、去离子和反渗入产生的水的分配系统。所用化学品的浓度取决于配水系统中水的地位。例如，若是达到每升游离氯0.2毫克的最低水平，氯化通常是有效的。接触功夫会随着水和善pH值的变动而变动；0.2mg/L游离氯的典型功夫在30到60分钟之间。沉要的是，任何增长的化学物质都必须在某个时辰去除。

使用0.22微米（μm）多孔过滤器的膜过滤合用于使用量适中且能够维持陆续水循环的情况（即，水不休返回储罐并沉新过滤，但抽出使用的水之表）。固然过滤道理上运行优良，但对于高吞吐量来说，它相对昂贵，由于它们必要定期更换以预防梗塞和“渗入”。因而，使用0.22μm过滤器来节造产品造作用水的传染是不受迎接的。过滤器只能在分发过程之前使用。

紫表线辐射（254nm）用于消毒拥有优良光学清澈度的水；它在多灯系统的再循环水系统中工作得出格好。固然接触功夫因剂量和流快而异，但通常在1至10秒的领域内。必要这段功夫能力让紫表线穿透水，并与任何存在的细菌接触。

微生物监测

频仍的监测对于验证微生物节造极度沉要。这涉及生物负荷评估，通常使用带有膜过滤的微生物计数步骤，并选择低营养琼脂（如R2A）作为造就基。在合用的情况下，还建议用鲎试剂进行细菌内毒素查抄。在这两种情况下，行动或借鉴限值都必须基于验证数据，并且必须设置得足够低，以批注正常操作前提产生了沉大变动。

结论

在造药配水系统中，微生物粘附会引产生物膜的形成，加剧水的传染，降低饮用水的美观质量，增长管路的侵蚀率，并通过增长病原体的存活率来降低微生物安全性。因而，微生物节造是工程师、出产人员和微生物学家关注的问题。

本文概述了水系统的微生物学，并概述了造药级用水的设计、节造和天生。固然已经会商了设计和节造的几个方面，但可能最沉要的两个方面是预防积水（这总是传染源），以及在水系统的每个步骤都有消毒划定。

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